PD-1/PD-L1、CTLA-4免疫检查点到底检查什么？

多年前，科学家们就已提出了“免疫检查点分子（Immune Checkpoint Molecules）”的概念。PD-1、PD-L1和CTLA-4等分子作为免疫检查点阻断疗法最常见的靶点，到底在检查什么呢？

免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路，由配体/受体的相互作用所调控。它对于维持自身免疫耐受、调节生理性免疫应答的持续时间和幅度起重要作用，从而避免免疫系统对正常组织造成损伤和破坏。

我们知道，当外界病毒、细菌等异物入侵，或体内细胞衰老、死亡、病变都会激活人体的免疫功能。免疫系统活化后开始清除“异己分子”，不会因过度活化而伤害自身的正常细胞。

这是为什么呢？

原来，“免疫检查点分子”的重要功能之一就是控制我们的免疫系统不要“滥杀无辜”

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PD-1/PD-L1免疫检查信号通路

因为免疫细胞的过度激活会引起自身免疫病，所以PD-1/PD-L1通路是人体的一道护身符。

PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的过度激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制。类似汽车的刹车系统，在免疫系统受刺激而发飙时能够及时“刹车”，使免疫系统的活化保持在正常的范围之内，不至于“超速”。

但是，如上图所示，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞（粉色）高表达PD-1分子，而肿瘤细胞（灰色）则会高表达PD-L1和PD-L2（二者均为PD-1的配体），导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。即便T细胞识别出肿瘤细胞，肿瘤抗原（蓝绿色）与T细胞受体（紫色）相结合，T细胞功能也会被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。

如上图所示，意识到这个问题后，科学家们开动脑筋，研制出PD-1抗体（深绿色）和PD-L1抗体（浅绿色），用以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使免疫细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

下图即为我们已经在肿瘤临床上应用的

免疫检查点抑制剂疗法示意图：

简单来说：

PD-1是T细胞表面的一种蛋白质，当与癌细胞上另一种称为PD-L1的蛋白质上结合时，就会阻止T细胞杀死癌细胞。

而PD-1抗体或PD-L1抗体能够分别与T细胞或癌细胞上的PD-1或PD-L1结合，抑制剂PD-1/PD-L1通路的激活，从而解除T细胞的免疫抑制，使其重新获得杀死癌细胞的能力。

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CTLA-4/B7免疫检查信号通路

免疫细胞要完成“杀敌”任务，不仅要面对肿瘤细胞的逃逸，有时还需要面对“队友”的“刁难”。当然，这是一种良性的制约，不至于让某一类免疫细胞变得“自负”而导致可怕的后果。但当癌症侵袭之时，这种“刁难”就需要人为地“调解”一下，让免疫细胞撸起袖子加油干。

接下来我们了解另一个免疫检查点分子：

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）

当机体免疫系统被激活后，T细胞膜上的CTLA-4通过复杂的机制被上调，过量表达的CTLA-4与自己的“亲兄弟”CD28竞争性结合表达于抗原提呈细胞（APCs，摄取、加工、处理并将抗原信息提呈给淋巴细胞的免疫细胞）表面的CD80和CD86分子，抑制共刺激信号（免疫细胞表面的不同共刺激分子及其受体相互结合而产生的信号），在淋巴结中控制T细胞的活化，从而抑制T细胞的功能。

而且，对于CD80/86配体，CTLA-4比CD28具有更高的亲和性。因此，CTLA-4在与这些配体的结合中胜过CD28，以防止和控制初始T细胞应答的进一步扩大。

这些检查点作为免疫系统判断“自己”和“异己”的重要关卡，癌细胞想要在体内发展壮大，就必须想出一些方法在免疫系统检查的时候伪装自己。

因此，免疫检查点与肿瘤的免疫逃逸紧密相关。

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CD47/SIRP-α免疫检查信号通路

除了上述两个常见免疫检查通路之外，CD47-SIRPa信号通路也是癌细胞在体内逃避免疫系统监管的重要途径。虽然针对此通路的抑制剂尚无上市药物，但已有诸多在研项目致力于找出控制该通路的方法。

不妨先随小飞了解一下，这么难以琢磨的免疫检查点，有何蹊跷。

CD47是一个5次跨膜蛋白，广泛表达于多种肿瘤细胞，可与巨噬细胞上的膜蛋白SIRP-α（信号调节蛋白α）结合，产生“Don’t eat me”信号（橙色），以逃避巨噬细胞的免疫监视，使巨噬细胞无法吞噬癌细胞，进而无法将“异己”信号呈递给T细胞。

伟大的科学家们发现，可以通过CD47抗体阻断其与SIRPa的结合，以此激活巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，如下图所示：

施加CD47抗体（①）后，钙调蛋白（②）即可与抗原呈递细胞（③）相互作用，促进其吞噬肿瘤细胞（褐色），并将肿瘤抗原（红色）呈递给CD8 T细胞（紫色），使之释放杀伤因子（⑤），进而发挥免疫杀伤作用，清除癌细胞。

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免疫检查点阻断疗法

免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一，比如免疫检查点分子过度表达或功能过强，免疫功能受到抑制，机体的免疫力就低下，人就容易发生肿瘤等疾病；反之，免疫检查点分子的这种免疫抑制功能如果太差，机体的免疫功能也会异常。

针对免疫检查点分子进行调节，比如施加免疫检查点分子的抑制剂就可以主动地增强机体的免疫功能，如下图所示：

在上图左侧的淋巴结（Lymph node）中，CTLA-4抗体与T细胞表面的CTLA-4结合，防止其干扰CD28与B7蛋白家族成员的结合，以加强初始T细胞的活化。T细胞（紫色）上的受体（TCR，蓝色）接受来自树突细胞（绿色）上组织相容性复合体（MHC，褐色）呈递的“异己信息”（红色，肿瘤抗原）。随后，T细胞通过血液循环至肿瘤微环境中（图右侧），PD-1抗体和PD-L1抗体（深蓝色）为T细胞杀伤肿瘤细胞（灰色）打辅助。

有了免疫检查点抑制剂的加持，免疫细胞的“杀敌大业”胜利在望。

所以，免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade）疗法是激活抗肿瘤免疫的有效方法。用抗体阻断免疫检查点，增强或抑制免疫细胞与“敌人”或“队友”间的交流信号，调节检查力度，即可增强原有的抗肿瘤免疫活性，为患者提供针对肿瘤的持久免疫应答。

在医学不断发展的今天，我们不仅知道免疫检查点在“检查什么”，还在一定程度上掌握了调控“检查力度”的方法。

小飞认为，在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点阻断疗法的应用不仅已取得了长足进步，在科学家们的不断探索和试验历程中，治愈癌症，未来可期。

图片来源：摄图网正版图库

责任编辑：乳腺癌互助君

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